Prof. dr hab. med. Jacek Juszczyk
Kierownik Kliniki Chorób Zakaźnych AM w Poznaniu
Streszczenie.
Naturalny Interferon alfa (LeIFN) powinien być brany pod uwagę jako alternatywne leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby C u chorych z przerwanym z powodu objawów niepożądanych leczeniem rekombinowanymi IFN alfa (np. leukopenia, trombocytopenia etc.), jak również u trudnych pacjentów z wyrównaną marskością i krioglobulinemią. Przedstawiono dane z piśmiennictwa na ten temat.
Wprowadzenie do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby C interferonów, a następnie leczenia kombinowanego z rybaviryną, bardzo zwiększyło szansę na osiągnięcie sukcesu terapeutycznego. W jego ocenie wykorzystuje się kilka definicji, z których najważniejsze dwie to końcowa odpowiedź na terapię (ETR – End of Treatment Response) oraz pełna odpowiedź wirusologiczna (SVR – Sustained Virusological Response). ETR określa zanik HCV-RNA bezpośrednio po zakończeniu leczenia, a SVR – 6 miesięcy po jego ukończeniu. W wieloośrodkowych badaniach polskich po zastosowaniu pegylowanej formy IFN alfa z rybawiryną SVR uzyskało 58,2 % u leczonych PegIFN alfa 2 a z rybawiryną przez 48 tyg. [1] i u 59% po zastosowaniu PegIFN alfa 2b z rybawiryną przez 52 tyg. [2]. Są to dane odpowiadające innym doniesieniom z piśmiennictwa.
Najczęściej stosowana w leczeniu jest postać rekombinowana – rIFN alfa, natomiast IFN alfa limfoblastoidalny (LyIFN alfa) nie jest już osiągalny. Naturalny IFN alfa leukocytarny (LeIFN alfa) jest uzyskiwany z leukocytów pochodzących od zdrowych dawców i jest mieszaniną 18 podtypów obecnych fizjologicznie u ludzi [3]. Występuje pod nazwą firmową Alfaferone (prod. Alfa Wassermann). Charakteryzuje się małą immunogennością, ponieważ nie stwierdzono powstawania pod jego wpływem przeciwciał anty-IFN [3]. W piśmiennictwie pochodzącym z ośrodków włoskich jest uważany za alternatywny lek do stosowania u pacjentów z niepowodzeniem terapeutycznym spowodowanym ciężkimi objawami niepożądanymi i u innych tzw. Trudnych chorych.
Efektywność monoterapii leukocytarnym interferonem alfa.
Przed wprowadzeniem leczenia kombinowanego złożonego z IFN alfa i rybawiryny przeprowadzono badania [3] u 1511 chorych w 31 badaniach klinicznych (leczenie półroczne 3 MU trzy razy/tydz.). SVR uzyskiwano u uprzednio nieleczonych, na porównywalnym poziomie, 15-40% po zastosowaniu LeIFN alfa, rIFN alfa i LyIFN alfa. Wzrost AlAT w czasie leczenia, tzw. Wyłom (ang. break-trough), łączony patogenetycznie z powstawaniem przeciwciał anty-IFN występuje u około 10% chorych otrzymujących rIFN alfa i LyIFN alfa [3]. Kiedy w drugim kursie terapii zastosowano u tych chorych w tej samej dawce LeIFN alfa, SVR uzyskiwano u 33% pacjentów z anty-rIFN alfa [3]. Stwierdzono także w 100% przywrócenie wrażliwości na LeIFN po wytworzeniu anty-rIFN alfa podczas poprzedniej terapii [4]. LeIFN zastosowano (6 MU trzy razy/tydz. przez 12 miesięcy) u 22 chorych [5] nie tolerujących LyIFN alfa z grupy 68 chorych z przerwaną terapią (powody: w 36% leukopenia, w 27 % trombocytopenia, w 27% dysfunkcja tarczycy i w 9% zaburzenia psychiczne). Reterapię LeIFN ukończyło 68% chorych, a u 32% przerwano ją z powodu braku odpowiedzi in tractu, a u jednego pacjenta – ciężkiej leukopenii. SVR wynosiła 32%.
W bezpośrednim porównaniu czterech rodzajów IFN alfa [6] (pół roku 3 MU trzy razy/tydz.) SVR wynosiło: dla LyIFN alfa 31,2 %, rIFN alfa 2a 28,1 %, rIFN alfa 2b 25% oraz LeIFN alfa 31,2%. Liczba niepowodzeń terapeutycznych oraz nawrotów były większe u leczonych rekombinantami w porównaniu z otrzymującymi LeIFN alfa.
U 118 pacjentów [7], rekrutujących się spośród osób z nawrotem, nie odpowiadających na leczenie rIFN alfa lub z przerwaną terapią, leczonych LeIFN alfa i rIFN alfa (3 MU trzy razy/tydz. przez 6 miesięcy) porównano w systemie punktowym częstość objawów niepożądanych. Objawy rzekomogrypowe (1,9 v. 0,9), utrata masy ciała (2,8 v. 1,2), leukotrombocytopenia (2,7 v. 1,5) oraz zaburzenia neuropsychiatryczne (1,4 v. 0,5) były rzadsze u otrzymujących LeIFN. U 2,4% przed czasem zakończono leczenie LeIFN. SVR uzyskano u 32% chorych z nawrotem po poprzednio stosowanym leczeniu i u 12% w grupie nie odpowiadających.
W grupie chorych z niepowodzeniem podczas stosowania rIFN wykazano [8] większe korzyści z leczenia LeIFN alfa przez 12 miesięcy w porównaniu z sześciomiesięcznym w zakresie zmniejszenia aktywności AlAT, ze statystycznie nieznamienną wartością SVR (25% v. 17%).
Efektywność terapii LeIFN z rybawiryną.
LeIFN alfa stosowany przez sześć miesięcy 3 MU trzy razy/tydz. z rybawiryną (15 mg/kg mc.) u przedtem nieleczonych – daje SVR zbliżone lub takie same, jak po podaniu rIFN alfa. Największe badanie porównawcze z rIFN alfa 2b [9] obejmowało z doborem randomizowanym 423 pacjentów z porównywalnymi wynikami. ETR osiągniętego w 51% v. 49%, SVR w 42% v. 41%, ETR dla genotypu 1b, odpowiednio: 42% v. 41%, genotypu 2a/2c : po 41%, a dla genotypu 3a 81% v. 57%. Dla genotypu 1b z wiremią < 3 mln kopii/mL SVR była prawie taka sama (61% v. 63%), a powyżej tej wartości – wyższa : 6% i 0%. Autorzy podkreślają, że wyniki 24-tygodniowego leczenia są całkowicie porównywalne z 48-tygodniowym leczeniem rIFN alfa z rybawiryną. Brak jest porównawczych badań nad efektywnością LeIFN alfa i PegIFN alfa.
Objawy niepożądane.
Leczenie preparatami IFN alfa jest zawsze związane z objawami niepożądanymi, występującymi z różną częstotliwością i bardzo zróżnicowanymi. Najczęściej, co dotyczy przeszło 90% chorych, to objawy rzekomogrypowe o osobniczo zmiennym nasileniu, ze stanami podgorączkowymi lub gorączką. Zestawienia porównawcze [3] na podobnych liczbach chorych otrzymujących rIFN alfa i LeIFN alfa (monoterapia i leczenie kombinowane z rybawiryną) wskazują na mniejszą częstość objawów niepożądanych u osób otrzymujących LeIFN alfa. U leczonych rIFN alfa objawy zaliczane do rzekomogrypowych występowały w przedziale 30-68%, a LeIFN alfa 8-22%. Objawy ze strony przewodu pokarmowego miało odpowiednio 11-38% v. 0-6%. Depresję rozpoznano u 33% chorych v. 11%. Zaburzenia snu były trzykrotnie rzadsze (32% v. 11%), co 7,5-krotnie mniejszą częstością obejmowało także drażliwość. Spośród objawów dermatologicznych nie stwierdzono wypadania włosów (28% u otrzymujących rIFN alfa). Bezpośrednio porównano bezpieczeństwo stosowania obu preparatów [9] u 423 chorych (210 : LeIFN alfa, 213 : rIFN alfa ; 3MU trzy razy/tydz. przez sześć miesięcy + rybawiryna). Zaprzestano leczenia u 11% otrzymujących rIFN alfa, a u 4% LeIFN alfa (p=0,013). Średnie odsetki objawów niepożądanych pokrywały się z danymi cytowanymi powyżej [3]. Różnice znamienne statystycznie (p=0,05 do p=0,001) na korzyść LeIFN alfa wystąpiły dla objawów ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego i zmian skórnych.
Podczas leczenia interferonami najczęściej zmniejszają się liczby leukocytów i płytek krwi oraz w terapii kombinowanej z rybawiryną – stężenie hemoglobiny i liczba erytrocytów. U nielicznych chorych jest to powodem zaprzestania terapii. Na poziomie istotności statystycznej [9] leukopenię (w skali III-IV wg kryterium WHO) stwierdzono rzadziej u leczonych LeIFN alfa z rybawiryną aniżeli u leczonych rIFN alfa z rybawiryną : 0,9% v. 7%; dotyczyło to także neutropenii : 0.9% v. 7% oraz trombocytopenii : 0,9% i 6,1%, jak również wzrostu stężenia kwasu moczowego i (lub) bilirubiny całkowitej (13% v. 23,5%). Niedokrwistość pojawiała się [9] z podobną częstością : 8,1% v. 8,4% (czynnikiem sprawczym była rybawiryna).
Problemowi wpływu różnych interferonów na czynność szpiku poświęcono oddzielną pracę [10]. U leczonych LeIFN alfa zmniejszenie się liczby płytek krwi było statystycznie znamiennie mniejsze (średnio 21% 11,6%) w porównaniu z leczonymi rIFN alfa (29,2% 11,5%) oraz LyrIFN alfa (27,4% 12,6%); dwukrotnie większe średnie (p>0,05) dotyczyły pacjentów z marskością. Liczba leukocytów zmniejszała się w mniejszym stopniu podczas terapii LeIFN alfa, lecz bez cech znamienności.
Reterapia LeIFN alfa nie jest jednoznaczna z niewystępowaniem objawów niepożądanych. Spośród 43 pacjentów z niepowodzeniem leczenia rIFN alfa (77% zakażonych genotypem 1b), zaprzestano stosowania LeIFN alfa z powodu objawów niepożądanych u 11,6% pacjentów [11] z powodu takich samych objawów jak poprzednio, a u jednego pacjenta – nowego rodzaju. SVR uzyskano w 16,3%.
LeIFN alfa u chorych z hemofilią i krioglobulinemią.
30 chorych z hemofilią, zakażonych genotypem 1b [12], z przerwaną terapią rIFN alfa (trombocytopenia, leukopenia oraz z innych powodów) reterapia LeIFN alfa (wg ww schematu) u 90% pacjentów po trzech miesiącach doprowadziła do normalizacji biochemicznej i zaniku HCV-RNA. W czasie 5,5-9 miesięcy od zakończenia leczenia nawrót wystąpił tylko u jednego chorego (3,3%).
Pacjenci (28 osób) z krioglobulinemią z niepowodzeniem po leczeniu rIFN alfa, poddani terapii LeIFN alfa (3MU trzy razy/tydz. przez 12 miesięcy) w 80% uzyskali poprawę kliniczną [13]. Ci, którzy uzyskali pełną odpowiedź wirusologiczną (17,8%), należeli do podgrupy z nawrotami po przeprowadzeniu pierwszego leczenia.
Wnioski.
Przedstawione dane wskazują na LeIFN alfa jako lek mogący mieć zastosowanie w leczeniu pacjentów z niepowodzeniem podczas lub po terapii rIFN alfa (objawy niepożądane, brak SVR) i u chorych z leukopenią i małopłytkowością pogłębiającą się podczas podawania rIFN alfa. Dotyczy to także pacjentów z krioglobulinemią i innego rodzaju trudnych chorych, w tym z wyrównaną marskością wątroby. Niezbędne są bezpośrednie porównania efektywności tego leku z PegIFN alfa w warunkach leczenia kombinowanego z rybawiryną.
Piśmiennictwo :
- Juszczyk J., Bieniowski M., Berak H. i wsp. : Effectiveness of combined treatment pegylated interferon 2a and ribavirin in chronic hepatitis C – study phase summary, Med. Sci Mon 2003; 10, Suppl. 1:5-11.
- Juszczyk J., Białkowska J., Bolewska B. i wsp. : Pegylowany interferon – 2b i rybawiryna w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, Pol. Merk. Lek. 2004; 16: 353-357.
- Alfaferone. Natural interferone from normal human leucocytes. Product file. Alfa Wassermann Intl. Scientific Service, September 2001, 44.
- Millela M. : Human leukocyte alfa interferon in the treatment of chronic hepatitis C, Medit J. Infect Parsit Dis 1993; 8: 227-230.
- Cacopando B. , Benanti F. , Brancati B. I wsp. : Leucocyte interferon – for chronic hepatitis C patients previously intolerant to other interferons, J. Viral Hepat. 1998; 5; 333-339.
- Malaguarnera M., Di Fazio I. , Ferlito L. I wsp. : A comparison of four types of interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Curr. Their. Res. 1998: 59: 48-59
- Cagnoni C. , Pancotti D. , Carrara G. : Management of patients with HCV infection poorly tolerant to recombinant interferon alfa. Hepato-Gastroenterol. 2000; 47: 199-203
- Scotto G. , Grimaldi M. : Effectiveness of leucocyte interferon – treatment in patients with chronic hepatitis C not rensponsive to recombinant interferon. Dig. Dis. Sci. 1998; 43: 2173-2176.
- Barbaro G. , Grisorio B. , Fruttaldo L. I wsp. : Good safety profile and efficacy of leucocyte interferon – in combination with oral ribavirin in treatment – naive patients with hepatitis C. Biodrugs 2003; 17: 433-439.
- Colombatto P. , Oliveri F. , Leandro G. : Plateled and white blood cell counts during with different types of alpha interferon in patients with chronic viral hepatitis. Ital J. Gastroenterol Hepatol 1997; 29: 441-447.
- Tripi S. , Soresi M. , Di Gaetano G. I wsp. : Leucocyte interferon alpha for patients with chronic hepatitis C intolerant to other Ralpha-interferons, Biodrugs 2003; 17: 201-205
- Dughera L. , Battaglia E. , Serra A. M. I wsp. : Human leukocyte interferon – treatment for chronic HCV-related hepatitis in hemophilic patients previously intolerant to other interferons. Dig Dis Sci 2002; 47: 427-431
- Mazzaro C. , Colle R. , Baracetti S. I wsp. : Effectiveness of leukocyte interferon in patients affected by HCV-positive mixed cryoglobulinemia resistand to recombinant alfa-interferon. Clin Experim Rheumathol. 2002; 20: 27-34.
Źródło artykułu : „Zakażenia wirusowe”, Zakażenia 5/2004
